乳腺癌：从基因表达谱研究到临床基因预后评估工具
发布时间： 2016-11-15 13:35:12 点击量：
20世纪末基因表达谱芯片技术开始应用于肿瘤生物学特性研究，从而开辟了从组学基础研究向临床应用转化的典型路径。本文为广大临床专家和基础研究专家简单回顾一下乳腺癌相关研究及其产业化的路径，供大家参考和借鉴。
Perou等是最早一批乳腺癌基因表达谱研究者，他们使用含有8000多条人类基因/克隆的表达谱基因芯片，对临床获得的乳腺癌标本进行mRNA表达的检测。研究者首先筛选出与乳腺癌临床表现密切相关的一批基因（496个，称为intrinsic gene subset）。之后通过聚类分析(cluster)，归纳这批基因的变化规律，进一步把乳腺癌分为7种基因型（分别为luminal A、luminal B、luminal C、HER2-enriched、basal-like、claudin-low和 normal breast-like）。
上述基因型分类经各国研究人员验证，明确了基因分型与病理分型/蛋白层面检测指标之间的密切关系，经过临床病例验证后，最终形成了具有临床预后价值的、可以用病理检验手段来实施的分子分型系统（luminal A、luminal B、luminal- HER2阳性、HER2阳性和basal-like五型）。该分型被国际权威乳腺癌治疗指南性文件如《St Gallen早期乳腺癌共识》等采用，已成为临床诊断的通用标准。
在相同思路的指导下，通过不断的精简和验证，现已经开发出多种可供临床使用的基因检测预后评估工具。
当前临床使用最广的21基因检测工具（Oncotype DX）是通过对3项研究共计447例患者进行分析，从250个候选基因中筛选出由21个基因组成的预后评估工具。该工具针对的是雌激素受体阳性、接受激素治疗的早期乳腺癌患者，可以为患者提供激素治疗的复发风险评分，根据评分把患者区分为低、中、高危，为医生确定最佳治疗方案提供信息。
从产品开发到上市后的各阶段，科研人员和临床专家密切配合，通过对历史数据的回顾性验证和开展前瞻性临床研究（如发表在NEJM上的大型III期临床研究TAILORx），对该产品的临床价值进行了充分的验证，积累了大量循证医学证据。
基于这些证据，权威的NCCN乳腺癌指南建议，将21基因检测工具用于评估雌激素受体阳性、HER-2阴性早期乳腺癌患者的复发风险，使医生和患者知晓在术后是否只需接受单纯的辅助内分泌治疗，还是需要联合辅助化疗（见下图）。这使一批患者可以避免不必要的化疗，在减轻卫生经济负担的同时也提高了生活质量。
MammaPrint是另一个实例：2002年荷兰的一个实验室对78个乳腺癌病例进行2万多个基因、5000个差异基因的分析，通过PAM算法，筛选得到70个与乳腺癌预后相关的基因，通过大样本临床验证，证明这组基因可以准确判断早期乳腺癌病人的预后情况，2007年成为世界上第一款经FDA认证用于临床诊疗的表达谱芯片。
2016年8月5日刚发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇大型III期随机研究显示，相比于根据临床特点进行风险评估的Adjuvant! Online（改良版）而言，使用MammaPrint根据肿瘤组织的基因表达情况进行的风险评估具有更准确的预后预测价值。
这项研究招募了6693名早期乳腺癌女性，既使用MammaPrint进行基因层面的风险评估，也使用Adjuvant! Online改良版本进行临床风险评估。研究的主要目标是为了评估临床特点高危而基因表达谱显示低风险的患者如果不接受化疗，其远期生存率究竟如何。
结果显示，有1550名（23.2%）患者被确认为高临床风险和低基因风险。在该组内，未接受化疗的患者无远处转移的5年生存率为94.7%（95% CI：92.5-96.2），比那些接受化疗的患者在生存率上仅仅低1.5个百分点。这一结果显示，临床指标提示高风险的患者，如果基因表达呈低风险，那么他们的复发风险并不高，化疗对这些患者实际并无明显益处。实际上，这样的情况占到Adjuvant! Online评为高风险人群的近一半（46%），也就是说有接近一半的临床评估为高危的患者实际不需要化疗。这一结果充分证明基于基因表达情况进行的风险评估比远比临床评估精准，有极大的临床应用价值。
除了上述两个例子，基于乳腺癌分子分型的研究基础，还有更多临床工具在不断的开发和验证中，除了预后评估工具外，我们还可能看到更多预测工具的出现，为临床决策带来更多的帮助。