首次，国内科学家通过碱基编辑技术改善孤独症核心症状

发布时间： 2023-12-06 15:27:45　点击量：

近日，上海交通大学医学院松江研究院/中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙团队与复旦大学脑科学转化研究院程田林团队合作，在Nature Neuroscience 上发表了题为：Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c mutant mice 的研究论文。该研究首次报道了在全脑范围内利用单碱基编辑技术，成功改善MEF2C孤独症小鼠模型神经发育与孤独症样核心行为表型。

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder），又称孤独症、自闭症，是一类严重影响儿童精神健康的神经发育疾病，临床上患者通常会表现出严重程度不同的社交障碍以及重复刻板行为。根据美国公共卫生中心统计显示，孤独症的发病率呈现逐年升高的趋势。

仇子龙研究团队通过全外显子组测序技术在一例中国的孤独症患儿的MEF2C基因上发现了一个新发点突变（de novo mutation），c.T104C, p.L35P, MEF2C基因已被证实是一个很重要的孤独症风险基因，突变会导致神经发育迟滞及一系列严重症状，但是该新发点突变对于MEF2C基因功能的影响未知。

研究团队首先利用分子细胞生物学的研究方法在体外探究了L35P点突变对MEF2C蛋白结构、表达以及功能上的影响及其分子机制。研究团队发现L35P突变会导致MEF2C蛋白质发生依赖泛素化蛋白酶体途径的快速降解，最终显著降低MEF2C蛋白的表达水平。

随后，研究团队构建了Mef2c L35P 点突变敲入小鼠模型，并通过生物化学、免疫荧光成像以及行为学实验探究了其神经发育及行为学表型。研究发现Mef2c L35P 杂合突变小鼠大脑中存在孤独症相关的神经生理学特征以及发育异常现象，并且表现出社交障碍以及刻板行为等孤独症核心症状的行为学表型。

最后，研究团队检测了经过AeCBE系统介导的基因治疗后Mef2c L35P突变杂合小鼠大脑中的神经生理学变化以及行为学表型。在经过单碱基编辑技术介导的基因修复后，研究团队发现Mef2c L35P突变杂合小鼠大脑中降低的Mef2c蛋白表达水平得到恢复，并且其社交障碍以及重复刻板性行为也得到了明显的改善。

来源：医麦客

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